El río Mixteco es un corto río del centro sur de México, un afluente del río Atoyac que discurre por los estados de Oaxaca y Puebla.

Forma parte de la cuenca del Balsas.

Su curso se dirige hacia el noroeste, en Tamazulapan recibe el caudal del río del Oro y después penetra en territorio poblano.

En el valle de Acatlán recibe el tributo del homónimo río Acatlán (Tisa'a) y desemboca finalmente en el Atoyac.

La cabecera del Mixteco se encuentra a 3220 m s. n. m., al sureste de la Heroica Ciudad de Tlaxiaco, en la Mixteca Alta.