Es el único río que nace y desemboca dentro de la capital panameña.Su cauce es atravesado por las principales vías de la ciudad: la Vía Simón Bolívar, Vía España, Calle 50 y la Avenida Balboa, este último donde se ubica su desembocadura a la bahía de Panamá.[2] La primera referencia histórica del río fue en 1671, cuando el pirata Henry Morgan lo usó como fuente de agua en su travesía a la antigua Ciudad de Panamá, y también aprovechó los terrenos fangosos del río para hacer una emboscada contra los españoles en su intento de tomar la ciudad.[2] El nombre del río se remonta a la época colonial, pero su origen es difuso.[2] En la primera administración del presidente Belisario Porras (1912) se reconfiguró el crecimiento de la Ciudad de Panamá al crearse la frontera con la Zona del Canal y el río Matasnillo se convirtió en el límite del radio urbano y de la periferia.