El río discurre en su curso alto en dirección norte-noroeste, bordeando las montañas Medicine.

Vuelve a dirigirse al este y recibe, por la margen izquierda y procedente del norte, al río Laramie Norte (139 km), cerca de Uva.

Llega a la cola del embalse Grayrocks y se interna, en su tramo final, en el condado de Goshen.

En la orilla derecha del río Laramie, casi en la desembocadura con el río Platte Norte, se estableció en 1834 el fuerte Williams, un puesto comercial que dos años más tarde pasó a ser propiedad de la American Fur Company.

UU. adquirió el fuerte, ya conocido como Fuerte Laramie, para poder dar protección a los colonos que comenzaban a transitar por la conocida conjuntamente como ruta del emigrante —conformada por las rutas de Oregón, California y Mormón— en su discurrir a ambos lados del río Platte Norte.