El río Platte fue muy importante en la expansión hacia el Oeste de Estados Unidos, discurriendo por su valle la Great Platte River Road, la principal ruta al oeste (en la que confluían, en Fort Kearny, otras tres rutas: el sendero de Oregón, el sendero Mormón y la ruta de California).

Ambas fuentes nacen en la vertiente oriental de la cordillera del Mosquito (Mosquito Range), en la parte oeste de South Park, que es drenada por los afluentes y las cabeceras del río.

El río Platte Sur discurre en su curso alto primero en dirección sureste y, al poco de formarse, el río ya está embalsado: primero en el embalse Montaña Spinney (dentro del parque estatal Spinney Mountain State Park), e inmediatamente después, en el Eleven Miles (también en el parque Eleven Mile State Park).

Vira el río en dirección noreste y entra en una zona bastante montañosa, que atraviesa discurriendo por el cañón Platte (a veces llamado cañón Waterton), de una longitud aproximada de unos 80 km.

A mitad del cañón, el río está nuevamente embalsado, primero en el lago Cheesman y luego, nada más recibir al North Fork (80 km), en el embalse de Strontia Springs.

El río sigue en dirección norte, recibiendo al arroyo Clear (102 km), que desciende desde las montañas proveniente del Oeste por un cañón que fue la cuna de la Pike's Peak Gold Rush (fiebre del oro).

Recibe después por la izquierda al más largo de sus afluentes, el arroyo Lodgepole (447 km), que discurre por la parte Sur de Nebraska; al poco, el Platte llega a Julesburg (1.467 hab.