Desde los años 1980, cuando el desarrollo hidroeléctrico desvió los ríos Eastmain y Caniapiscau hacia La Grande, su cuenca hidrográfica total se ha incrementado hasta unos 175.000 km², y su caudal medio se ha incrementado a más de 3.400 m³/s.

En 1837, un gran puesto comercial se estableció en Fort George sobre una isla en la desembocadura del río.

El moderno pueblo cree de Chisasibi, que reemplazó Fort George en 1980, se encuentra en la orilla meridional del río La Grande, varios kilómetros al este.

El río ha sido ampliamente desarrollado como una fuente de energía hidroeléctrica por Hydro-Québec, a partir del año 1974.

Los principales tributarios del río La Grande, considerando ya los ríos que han sido desviados, son: