El río lleva el nombre del pueblo koyukón, una nación indígena de habla atabascana que habita en su cuenca.

Se une al Yukon desde el norte, en la pequeña localidad de Koyukuk.

Una epidemia de viruela les había precedido también, y en los años siguientes las enfermedades europeas reducirían drásticamente la población koyukón.

El 10 de noviembre de 1978, el Congreso de los Estados Unidos designó 164 km del Ramal Norte del río Koyukuk (North Fork of the Koyukuk River) en la cordillera Brooks como río salvaje y paisajístico nacional (Koyukuk Wild and Scenic River), encomendando su gestión al National Park Service.

En 1994, una inundación en el río arrasó tres pueblos, obligando a la reubicación masiva de la población.