Atraviesa parte del sur del estado de Tamaulipas, pasando por los municipios de Palmillas, Jaumave, Llera, El Mante, González, Altamira, Xicoténcatl y Tampico.

Termina su trayecto al unir sus aguas con las del río Pánuco.

El río nace en Palmillas (Tamaulipas), donde tiene el nombre de Chihue, al pasar frente al municipio de Llera recibe el nombre de Guayalejo y es hasta cuando pasa por la Villa Manuel, municipio de González, cuando es llamado Tamesí, nombre que conserva los últimos 150 kilómetros.

En la parte donde es llamado río Tamesí, es utilizado para la navegación de lanchas y chalanes.

Las actividades económicas principales en torno al río son: ingenios azucareros, agricultura de riego y de temporal, ganadería y termoeléctrica.