Por su escurrimiento anual promedio, es considerado el segundo río en importancia del Pacífico mexicano; su cuenca cubre un área de 72.427km²[2]​ y abarca parte de seis estados: Aguascalientes, Durango, Guanajuato, Jalisco, Nayarit y Zacatecas.

Desemboca en el océano Pacífico, en Nayarit, a 21 km al noroeste de San Blas (en el mismo estado), creando zonas extremadamente fértiles y aptas para la agricultura.

Desde la Presa Santa Rosa hasta el comienzo del vaso de la Presa de Aguamilpa corre en dirección predominante al noroeste, para luego virar al suroeste.

El panorama resulta no sólo desolador en cuanto al cuidado y preservación de la riqueza natural y de la vida vegetal y animal que anima este ecosistema, sino ominoso en cuanto se le relaciona con la población que habita en sus márgenes o inmediaciones.

Entre esas sustancias se encuentran compuestos orgánicos semivolátiles y volátiles, tales como ftalatos (disruptores hormonales), fenoles (compuestos que afectan el desarrollo neuronal), el tolueno (neurotóxico) y retardantes de flama (cancerígenos).

[9]​ Algunas agencias gubernamentales han realizado estudios para identificar las fuentes de contaminación del río Santiago, pero la información sigue siendo incompleta.

Por otro lado, sólo trata un 3% de las aguas que salen por el río Santiago.

[13]​ El desarrollo hidráulico de la cuenca del río Santiago ha sido muy intenso y prolongado, ya que se inició a mediados del siglo XIX y aún continúa.

Doce años después, una empresa estadounidense, llamada Celanese Mexicana, instaló una fábrica para producir fibras sintéticas en las afueras de Ocotlán, en el municipio Poncitlán.

[16]​ En 2005, la Comisión Nacional del Agua publicó un estudio que señala que: "El río Santiago está contaminado por descargas industriales en el tramo paralelo al corredor industrial Ocotlán-El Salto, pues aunque existen plantas de tratamiento, la vigilancia y el control de las descargas es mínima".

[17]​ Esta confesión se repitió en una publicación más reciente de la misma Conagua, esta vez en referencia a toda la cuenca Lerma-Chapala-Santiago LCHS: "En la mayoría de los casos no se les da ningún tratamiento a sus efluentes, impactando con ello dramáticamente todos los ecosistemas por donde corren las aguas".

Detectaron la presencia de metales pesados como plomo, mercurio, cromo, cobalto y arsénico.

Estas últimas dos sustancias son carcinógenas, y está reconocido que las primeras dos afectan al sistema nervioso.

Algunos de estos metales pesados generan problemas genéticos, causan deformaciones durante el embarazo.

Por otra parte, un estudio efectuado por Juan Gallardo demostró que residentes de El Salto que viven en proximidad del río Santiago, sufren una exposición crónica a bajos niveles de ácido sulfhídrico, un gas que puede provocar fatiga, dolores de cabeza, mala memoria, irritabilidad, mareo y alteraciones de las funciones motoras, especialmente entre personas con problemas cardiacos o del sistema nervioso.

[16]​ Por otro lado, analizando la mortandad por tumores y malformaciones congénitas en la población de niños menores a 15 años, se encontró que tanto en El Salto como en Juanacatlán, las tasas de mortalidad por tumores malignos del sistema digestivo y marginalmente la leucemia linfoide y cáncer de mama superaron la media estatal.

Sin embargo, al comparar la suma total de mortandad por malformaciones, los datos muestran que las comunidades de El Salto, Juanacatlán y Ocotlán han presentado tasas mayores que la media estatal.

[2]​ Saneamiento del río La macro planta tratadora el Ahogado, puesta en marcha en julio de 2012, en conjunto con la macro planta tratadora Agua Prieta a ponerse en marcha a finales de 2013 tratarán los efluentes correspondientes a la ZMG incluyendo el corredor industrial del El Salto y Juanacatlán.

Dirigida por sus fundadores, Enrique Enciso y Graciela González, cuenta con cerca de 30 miembros permanentes.

El pronunciamiento se realizó después de que el niño Miguel Ángel López Rocha muriera por una intoxicación de metales pesados al caer al río.

[26]​ Greenpeace La organización Greenpeace, en su sección mexicana, ha mostrado su inconformidad hacia la contaminación del río Santiago realizando presión para que se mejoren las condiciones del río a través de una política de Ríos Limpios para 2020,[27]​ en la cual se exigen: Instituto Mexicano para el Desarrollo Comunitario Organización que nace en Guadalajara como asociación civil independiente y sin fines de lucro que busca el desarrollo sustentable local con justicia y equidad.

Además la organización ha señalado que la mezcla de residuos orgánicos, químico industriales, y agrícolas liberan gases como el ácido sulfhídrico el cual puede provocar malestares diversos, enfermedad y hasta la muerte.