El río Fly fluye principalmente a través de la Provincia Occidental, aunque un pequeño tramo forma la frontera natural entre Papúa Nueva Guinea y la provincia indonesa de Papúa Meridional.

Los principales afluentes del río Fly son los ríos Strickland y Ok Tedi.

Ambos ríos han sido fuente de controversia medioambiental debido a los residuos que vierten al río las escombreras de las minas Porgera y Ok Tedi.

El río Fly fue descubierto por los europeos en 1842 cuando el oficial naval inglés Francis Blackwood (1809–54), al mando de la corbeta HMS Fly, reconoció la costa occidental del golfo de Papúa.

[4]​ En 1876 el explorador italiano, Luigi D'Albertis (1841-1901), fue la primera persona que realizó ese intento con éxito al viajar 900 kilómetros en el interior de Nueva Guinea, en su vapor, Neva.