Se forma por la unión de dos cursos de agua que tienen su origen en las Colinas Metalíferas, un ramal secundario que surge en el extremo suroriental de la provincia de Pisa cerca de Castelnuovo di Val di Cecina y un ramal principal que nace en la provincia de Grosseto del borde oriental del Poggio di Montieri.
Cambia después el curso hacia el noroeste, entra en la provincia de Pisa y se une al ramal secundario.
Una vez que están unidos los dos ramales de origen, el río Cecina empieza a fluir hacia el oeste, recorriendo los términos de Pomarance, Volterra, Montecatini Val di Cecina, Guardistallo y Riparbella, atravesando en el tramo de llanura de estos dos últimos municipios la Maremma pisana.
Recoge las aguas de los riachuelos Sterza, Tossa y Pavona.
En este río, que atravesaba a caballo y con la armadura completa, se ahogó, el 11 de abril de 1500 cerca de Volterra, el ilustre poeta latino del Renacimiento Miguel Tarchaniota Marulo.