En 1894 los pioneros alemanes Ernesto von Heinz y Kurt Meyer denominaron Natalis al río que desemboca en la parte norte de la actual ciudad.

[4]​ En 1877 la zona de Última Esperanza fue recorrida por el militar chileno Tomás Rogers, en una expedición con fines científicos.

Años más tarde, el gobierno comisionó al capitán de fragata Ramón Serrano Montaner para penetrar más profundamente en los territorios descubiertos por Ladrillero y ratificados tanto por los baqueanos como por la expedición de Rogers.

Serrano inició su exploración en 1889, descubriendo los lagos que bautizó como Balmaceda y Pinto.

En el año 1904 Rodolfo Stubenrauch construyó un hotel y un almacén en las cercanías del ahora Río Natales, pasando a ser un importante punto de tráfico.

Así fueron llegando a la zona inmigrantes como el español José Iglesias, quienes contribuyeron al desarrollo de este nuevo poblado.

La construcción original tiene un estilo arquitectónico de fines del siglo XIX inspirado en la época post-victoriana en Inglaterra.

[9]​ Actualmente, a este puerto llegan las embarcaciones desde la ciudad de Puerto Montt que conectan la Región de Magallanes con el resto del país, debido a que aún no existe una unión por vía terrestre entre Aysén y esta zona del territorio chileno.

Aunque está al nivel del mar, la ciudad presenta una suave pendiente ascendente, estando en su entorno un poco más lejano rodeada de los cerros que estructuran la Cordillera de los Andes, así como otras cadenas montañosas independientes.

La continentalidad hace que las temperaturas, en general, desciendan encontrándose valores medios anuales de 6 °C a 7 °C.

Como consecuencia de la Reforma Agraria, aprobada bajo el gobierno del Presidente Eduardo Frei Montalva, la actividad disminuyó al procederse a expropiar las grandes extensiones que ocupaban las estancias de la región.

Sin embargo, la actividad que siempre se ha mantenido es la pesca y la extracción de mariscos.

Ello principalmente a que la ciudad es la puerta de entrada para las expediciones turísticas al parque nacional Torres del Paine, reconocido mundialmente por su belleza.

La ciudad cuenta con un rodoviario, desde el cual cuatro empresas de buses interprovinciales, que conectan Puerto Natales con Villa Tehuelches, Punta Arenas y Porvenir.

Además existen diversas empresas de buses con viajes diarios al parque nacional Torres del Paine y a Villa Cerro Castillo en la comuna de Torres del Paine.

Distante 7 km al norte de la ciudad se encuentra ubicado el Aeródromo Teniente Julio Gallardo, el cual permite conectar la ciudad, mediante vuelos directos, con las ciudades de Puerto Montt y Santiago.

la aerolínea ofrece vuelos directos entre ambas ciudades, estos serán de forma regular todo el año y no solo temporada alta (desde 2023).

LATAM Airlines ofrece como destino la ciudad, a la cual opera vuelos directos desde Santiago de Chile.

La ruta se efectúa durante los meses donde se concentra el mayor flujo turístico a la zona con dos vuelos semanales, ampliándose a al menos un vuelo diario durante enero y febrero.

[15]​ En la temporada alta 2018/2019 se añade además la compañía low-cost JetSmart, con vuelos hacia y desde la capital del país, ampliando de esta manera aún más la oferta de vuelos hacia la localidad.