Fue coronado papa por el cardenal Alessandro Albani, protodiácono de Santa Maria in Via Lata.Vivió durante el declive y posterior colapso del sistema económico y político conocido como Antiguo Régimen, ocasionado por uno de los acontecimientos más relevantes de la historia universal: la Revolución francesa.A raíz del desarrollo de los acontecimientos revolucionarios, murió en el exilio.Tras asumir el cargo, Pío VI reprendió con severidad al prelado Potentiani, gobernador de Roma, por no haber sofocado algunos desórdenes cometidos por los alguaciles papales.[11] El papa anunció que destituiría de sus empleos a quienes los hubiesen adquirido por medios ilegítimos.Suprimió algunas pensiones que consideró inútiles, llegando a economizar con esta acción cerca de 400.000 escudos romanos.[12] Pío VI dio especial realce al 18° jubileo, celebrado en 1775, decretado por su antecesor, Clemente XIV.[15] En 1780 el papa creó protonotario apostólico a Romualdo Braschi-Onesti, sobrino suyo, luego mayordomo personal y por último cardenal.[19] En 1776, el papa encargó a Carlo Marchionni la ejecución del actual edificio, cuya construcción se completó en 1785.Hizo construir un desagüe para las Lagunas Pontinas, que constantemente inundaban la campiña conocida bajo el nombre de Agro romano.Sin embargo, ordenó que fuera liberado el P. General Lorenzo Ricci, prisionero en el Castillo de Sant'Angelo, aunque este falleció antes que le fuera anunciada su liberación.Al año siguiente disminuyó los derechos de la Cancelaría Romana (tribunal romano, por donde se despachaban las gracias apostólicas) y suprimió la contribución voluntaria que Nápoles enviaba a Roma para la Biblioteca Vaticana.Bernardo Tanucci hizo publicar enseguida un edicto real declarando que para eso bastaría con visitar las cuatro iglesias principales de Nápoles.[23] En 1776 Tanucci suprimió 78 monasterios en Sicilia, reunió varios obispados en uno solo, hizo nombrar a los abades por la voluntad del rey, y mandó a los obispos que nombrasen por su propia autoridad los curatos vacantes en sus diócesis.[24] Pío VI rechazó las reformas, como resultado, para 1784 había 30 sedes vacantes en el Reino de Nápoles, número que en 1798 ascendió a 60.El rey además rehusaba reconocer la soberanía papal, que había existido por 800 años.En abril de 1791 se logró un compromiso temporal que permitió llenar 62 vacantes.[13] Aunque el emperador lo recibió con respeto, su ministro Kaunitz rechazó concederle las reglas de protocolo.[17] Toscana: En Toscana, el hermano de José II, el Gran Duque Leopoldo II, Obispo Scipio Ricci de Pistoya, emprendió reformas parecidas a las del emperador.En Alemania, los tres Electores Eclesiales de Maguncia, Tréveris y Colonia, y el Arzobispo de Salzburgo, intentaron cercenar la autoridad papal al convocar el Congreso en Ems.Esto significó el primer reconocimiento oficial que otorgó la Santa Sede a un territorio eclesiástico en los Estados Unidos.En España, Cerdeña y Venecia, los gobiernos siguieron los pasos de José II.[30] Los territorios franceses de jurisdicción pontificia ―el Condado Venaissin y Aviñón― que habían sido devueltos a Clemente XIV por Luis XV iban a durar muy poco en poder de sus titulares: los papas.Siete días más tarde, entró triunfante en Ancona, instalándose en el palacio del marqués de Triorfi, donde convocó al vicario general, a los curas, prelados regulares y al inquisidor, a quienes mandó predicar el Evangelio sin entrometerse en asuntos políticos.Sin embargo, el estado de salud del papa no le permitió viajar a la isla.La profecía de san Malaquías se refiere a este papa como Peregrinus apostolicus (el peregrino apostólico).
Romualdo Braschi-Onesti, sobrino de Pío VI, creado
cardenal
en 1780.
Pío VI con el rey
Gustavo III de Suecia
. Gustavo III quedó tan complacido con la visita al
Museo Clementino
en compañía de Pío VI, que encargó al pintor francés
Bénigne Gagneraux
que pintase una escena de aquella visita, cuadro por el que pagó ciento cincuenta luises.