Paralela a la Alameda Libertador Bernardo O'Higgins, va desde el Cerro Santa Lucía, por el oriente, hasta la comuna de Quinta Normal, por el poniente.

En Avenida Matucana se corta y reaparece en un nuevo tramo de un barrio residencial.

A partir de los años 1940, la calle Huérfanos se convirtió en la meca del espectáculo chileno, destacando los cines Rex y Central, así como los teatros Ópera (el cual acogió al mítico show revisteril Bim-Bam-Bum) y Del Ángel.

La calle nace en el pie del Cerro Santa Lucía y a las dos cuadras se transforma en un paseo peatonal.

Cerca de su cruce con la calle Ahumada aparecen los bancos y farmacias.