Allí trabó amistad con el polifacético cardenal Nicolás de Cusa.

[4]​ Toscanelli expuso una idea para llegar a las islas de las Especias navegando hacia el oeste.

Años más tarde, Cristóbal Colón tuvo acceso a esta carta por mediación del mercader Lorenzo Berardi.

Según algunos historiadores, esto habría incitado a Colón a emprender la ruta hacia occidente y propiciado la identificación por el Almirante de las tierras del Caribe con la isla mítica de Antillia y con el oriente del continente asiático.

[7]​ Historiadores italianos nacionalistas del siglo XIX como Gustavo Uzielli le atribuyeron a Toscanelli un papel importante en la génesis del proyecto de Cristóbal Colón de llegar a Asia navegando hacia occidente.

Gautier-Dalché lo considera inverosímil porque Brunelleschi, cuando conoció a Toscanelli, tenía ya 48 años, había realizado numerosas construcciones y había ganado el concurso para el diseño para la cúpula cuatro años antes.