Primogénito de los doce hijos del abogado Angelo Cesi y de Franceschina Cardoli di Narni, oriundos de Umbría, tomó la carrera eclesiástica y completó sus estudios hasta doctorarse in utroque iure.
Secretario pontificio desde 1502 y canónigo de Santa María la Mayor, en 1512 intervino como notario en el V Concilio Lateranense.
Durante el pontificado de Adriano VI recibió las sedes de Sion en Suiza (1522-29) y Todi (1523), que cedió a su hermano Federico, y fue uno de los jueces, junto con Niccolò Fieschi y Domenico Giacobazzi, que instruyeron el proceso contra Francesco Soderini por haber conjurado contra León X.
Se halló junto al papa cuando éste fue asediado en el Castillo Sant'Angelo después del Saco de Roma por las tropas hispano-imperiales en 1527, y también cuando viajó a Bolonia para entrevistarse con el emperador Carlos V en 1529 y 1532; formó parte junto con los cardenales Lorenzo Campeggio y Antonio Maria Ciocchi de la comisión encargada de examinar la solicitud de divorcio que Enrique VIII de Inglaterra había presentado de Catalina de Aragón.
Ya en tiempos del papa Paulo III colaboró con Giovanni Piccolomini y Antonio Sanseverino en la comisión encargada de la reforma de la Curia, en el proceso seguido contra Benedetto Accolti, o en la organización del congreso de Mantua de 1537, y llegó a ser prefecto del Tribunal de la Signatura Apostólica y protector del Ducado de Saboya y del Reino de Inglaterra.