El área que comprende ahora Minamishimabara estaba bajo el control del clan de Arima, que gobernó desde el castillo de Hinoe en el periodo Muromachi.
El área fue el sitio de un considerable comercio exterior y de actividad misionera portuguesa y española, ya a principios del período Edo, un gran porcentaje de la población era cristiana (Kirishitan).
Después del inicio de la política de aislamiento nacional, el Tokugawa Bakufu prohibió el cristianismo desde 1614 y sustituyó a Arima Naozumi con Matsukura Shigemasa, quien trasladó la capital del dominio Shimabara al castillo de Shimabara en lo que es ahora Shimabara.
Debido al mal gobierno, los altos impuestos y la persecución del cristianismo, la población inició la rebelión de Shimabara en 1637, con los campesinos que ocuparon la fortaleza del castillo de Hara como su punto fuerte.
La rebelión fue reprimida con severidad extrema por el Tokugawa Bakufu, y el área de Minamishimabara fue gobernada por una rama del el clan Matsudaira a partir de 1668-1774 y 1774 a 1871.