[1][2] Su debut televisivo se produjo en 1991, cuando participó como invitado en la serie de televisión Law & Order.
Siete años después haría su debut en el cine con la película Deep Impact, donde interpretó a un profesor de astronomía.
[2] En 1999 creó y produjo la serie The Mike O'Malley Show, cancelada debido a las críticas y sus malos resultados de audiencia tras haberse emitido tan sólo dos episodios.
El último episodio, emitido en 2006 con el título «Should I Bring a Jacket?», fue dirigido por el propio O'Malley.
O'Malley ha aparecido también en diversas películas para la televisión y otras para el cine, como 28 días o Meet Dave.