[5] En julio de 2012, Politano fue cedido al Perugia;[6] concluyó su primera temporada como profesional con 8 goles en 33 partidos.
En la última jornada, marcó un doblete en la victoria por 3-1 ante el Inter de Milán, lo que permitió al Sassuolo calificar a la Liga Europa por primera vez en su historia.
[18] En la temporada 2017-2018, demostró ser muy decisivo en la permanencia de su club en la Serie A al marcar 10 goles y 4 asistencias.
[19] Entre los goles, cabe destacar el marcado el 6 de mayo de 2018, que permitió al Sassuolo vencer a la Sampdoria por 1-0 y ganar matemáticamente la permanencia en la Serie A.
[25] En su primera temporada en el Inter de Milán, anotó 48 partidos y 6 goles.
[27] Sin embargo, bajo la dirección del nuevo entrenador Antonio Conte, encontró menos espacio que el año anterior con Luciano Spalletti,[28] también debido a una lesión padecida contra el Borussia Dortmund, por la que estuvo de baja durante un mes.