Pronto, en 1987, saltó a la televisión protagonizando anuncios publicitarios para productos tales como los tejanos Levi's 501, Coca-Cola, Doritos (se hace referencia a este anuncio en el capítulo 14 de la sexta temporada de Friends), y Milky Way.
[1][2] En 1988, empezó formalmente su carrera como actor, y en el período de un año comenzó un papel protagonista en la serie TV 101 y se mudó a Los Ángeles, donde apareció en algunas series (Red Shoe Diaries y Top of the Heap), antes de su debut cinematográfico en Lookin' Italian, con Alanis Morissette (cabe destacar que apareció en los videos «Walk Away» y «Plastic» de dicha cantante), lo que le abrió la puerta para interpretar a Joey Tribbiani en Friends, personaje gracias al cual ganó un premio Emmy.
Cabe destacar que en 2000 LeBlanc apareció de forma rápida y corta en un video de Bon Jovi (Say It Isn't So); también participó como personaje principal en el video Miracle interpretado por Jon Bon Jovi.
Desde 2016 protagoniza la serie Man with a Plan, transmitida en Latinoamérica por Warner Channel.
[4] En la actualidad, es el primer presentador no británico del programa de coches Top Gear.
A partir de 2002-2004, LeBlanc fue nominado tres años consecutivos como Mejor Actor en los Emmy Awards, mientras que a partir de 2003-2005 recibió tres nominaciones para Mejor actor en los Golden Globe Awards.
En junio de 2005, admitió un comportamiento "descuidado e irresponsable» con una estríper durante un viaje en motocicleta en Canadá.
En ese momento, LeBlanc estaba involucrado en una relación con la actriz Andrea Anders, quien interpretaba a su vecina en la serie Joey.