En 1987, obtuvo reconocimiento internacional al interpretar a Kelly Bundy en la comedia de situación Married... with Children, su papel más exitoso desde entonces.

Aparte de aparecer en televisión, realizó su primer papel estelar en la película Streets (1990), a la cual le siguieron participaciones en Don't Tell Mom the Babysitter's Dead (1991) y Vibrations (1996).

Al mismo tiempo, actuó en las películas Hasta el amanecer (1988, NBC), Calles (1990), Vibraciones (1995), Across the Moon (1995), Wild Bill (1995), Mars Attack!

A los veinte años, trabajó como bailarina durante un mes en un local de Los Ángeles para experimentar la vida.

En 1998, la NBC le dio el papel principal en la comedia Jesse (1998-2000), que empezó a recibir buenas críticas.

Posteriormente, Applegate continuó actuando en películas como Héroes (2002), Wonderland, View from the Top, Sobreviviendo a la Navidad y El reportero: La leyenda de Ron Burgundy (2004).