Orfila pudo adquirir así una extraordinaria formación en química que le permitió deslumbrar a sus compañeros y profesores durante un concurso público celebrado en junio de 1805.
Al no encontrar el ambiente intelectual necesario para sus estudios, envió a su padre varias cartas durante el verano de 1805 en las que describía muy negativamente la enseñanza de la Medicina en Valencia; su propósito era que le permitiera continuar sus estudios en Barcelona.
Orfila se sumó así a la larga lista de pensionados españoles que viajaron a Francia para estudiar química durante el último tercio del siglo XVIII y los primeros años del siglo XIX.
Entre 1814 y 1817 aparecieron sus dos principales obras: Traité des Poisons ("Tratado sobre los venenos") y Eléments de chimie médicale ("Elementos de química médica") que le reportaron un gran reconocimiento entre la comunidad científica francesa.
En este último fue ridiculizado por François Vincent Raspail, apóstol de la medicina libre que propugnaba una nueva medicación más accesible a las clases populares.
Cantaba en salones de París, donde tenía mucha fama y demanda, a veces haciendo duetos con la que sería posteriormente su esposa, Gabrielle Lesueur.
Así mismo, tiene dedicadas calles en varias capitales, como París, Madrid, Sevilla o Mahón, su ciudad natal.