Durante su conflicto con los tlaxcaltecas, ocurrió un suceso que presenta grandes similitudes con la matanza de Cholula.

Fue demasiado tarde, Cortés ya había pactado firmemente con los gobernantes tlaxcaltecas Xicohténcatl Huehue (el viejo), Maxixcatzin, Citlalpopocatzin, Hueyolotzin y algunos otros que incluso habían sido bautizados a la fe cristiana, y habían regalado mujeres a los españoles como símbolo de amistad.

La ciudad de Cholula era un centro comercial importante que tenía múltiples recintos religiosos dedicados al dios Quetzalcóatl, deidad de gran importancia en el mundo Mesoamericano.

[5]​ Es importante mencionar que los tlaxcaltecas y los cholultecas eran enemigos mutuos que habían estado envueltos en conflictos anteriores por disputas de señoríos, razón por la cual, los segundos fueron reacios a permitir la entrada de los primeros a su ciudad.

Una pequeña comitiva cholulteca salió a recibir a las fuerzas de Cortés, entre ellos el tlaquiach y el tlachiac (nombres con los que se designaban a los principales gobernantes cuyo significado es el mayor de lo alto del suelo y el mayor de lo bajo del suelo).

(De aquí la leyenda que se relata hoy respecto a 365 iglesias en la ciudad).

Durante dos días los cholultecas se mostraron hospitalarios con los españoles a quienes además de hospedaje proveyeron de alimentación, pero al tercer día, los jefes cholultecas parecían rehuir el contacto con los europeos.

Adicionalmente, es importante señalar que el cronista nunca hace mención a ningún enfrentamiento con los cholultecas o reporta número alguno de muertos entre las tropas españolas y tlaxcaltecas[3]​.

Las crónicas más cercanas a los hechos nos han llegado de la siguiente manera: Y demás desto, Cortés los hizo amigos con los de Cholula, que, a lo que yo después vi e entendí, jamás quebraron las amistades.

]Ya creo que estarán hastos los curiosos letores de oír esta relación de Cholula; ya quisiera habelal acabado de escrebir, y no puedo dejar de traer aquí a la memoria las redes de maderos gruesas que en ella hallamos, que estaban llenas de indios y muchachos a cebo, para sacrificar y comer sus carnes, las cuales redes quebramos, y los indios que en ellas estaban presos les mandó Cortés que se fuesen a donde eran naturales, y con amenazas mandó a los caciques y capitanes y papas de aquella cibdad que no tuviesen más indios de aquella manera ni comiesen carne humana, y ansí lo prometieron; mas ¡qué aprovechaba aquellos prometimientos, que no lo cumplían!