Karr nació en Groves, Texas, el 16 de enero de 1955, y vivió allí hasta que se mudó a Los Ángeles en 1972.
Ese mismo año, comenzó sus estudios en Macalester College en Saint Paul (Minnesota), donde permaneció durante dos años y conoció al poeta Etheridge Knight, uno de sus primeros mentores.
Karr estuvo casada con el poeta Michael Milburn durante 13 años.
En la década de 1990, tuvo una aventura con David Foster Wallace y fue la inspiración para un personaje en La broma infinita de Wallace.
[1] Convertida al catolicismo con 40 años, Karr apoya algunas opiniones que están en desacuerdo con las enseñanzas de la Iglesia Católica: está a favor del aborto y de la ordenación de las mujeres al sacerdocio.