Margarita Isabel fue el único hijo del primer matrimonio del Conde Cristóbal de Leiningen-Westerburg (1575-1635) con Ana María Ungnad, Baronesa de Weissenwolff (1573-1606).
Ella contrajo matrimonio el 10 de agosto de 1622 en Butzbach con el Landgrave Federico I de Hesse-Homburg.
Después de dar a luz a su segundo hijo varón, la primogenitura fue introducida en el landgraviato.
Su hijo menor fue Federico II de Hesse-Homburg, el famoso Príncipe de Homburg.
Margarita Isabel y Federico I tuvieron los siguientes hijos: