Comenzó su carrera en programas humorísticos de la Televisión de Galicia y en varias películas dirigidas por directores gallegos como Antonio Blanco y Xavier Villaverde.

Saltó a la fama por su papel en la película de 1997 de Juanma Bajo Ulloa Airbag, que le valió una nominación al premio Goya al mejor actor revelación.

Con más de 30 películas en su currículo, el vigués Manuel Manquiña ha intervenido en algunos de los títulos más destacados del cine español de los últimos años, actividad que ha compaginado con la interpretación y la dirección teatral (Héroes, Historias de Bolsillo, escritas también por el actor) y la televisión (Moncloa ¿dígame?, Manolito Gafotas, Manolo y Benito Corporeision...).

Otra serie por la que Manquiña es bien conocido, es por su interpretación del personaje Martínez el Facha para el canal de YouTube de la revista El Jueves.

Está casado con la hija de una hermana de Manuel Fraga, por lo que fue sobrino político del ya fallecido político gallego.