El infante fue instruido en latín, alemán, historia portuguesa, literaturas francesa e inglesa, matemática y religión.

No obstante, su reinado se inició repentinamente en 1908, año en el que radicales republicanos asesinaron a su padre, el rey Carlos y a su hermano mayor, Luis Felipe, el príncipe real durante un desfile en Lisboa.

El rey falleció en el acto, el príncipe Luis Felipe quedó gravemente herido y Manuel tuvo un impacto en el brazo.

El príncipe heredero falleció veinte minutos después por lo que Manuel fue proclamado rey días más tarde.

[5]​ Ya en Gibraltar supo que las guarniciones de Oporto y el norte de Portugal, tradicionalmente monárquicas, habían acatado la recién proclamada República, por lo cual el exmonarca se dirigió a Gran Bretaña, donde fue recibido por su tío cuarto el rey Jorge V.

Manuel II escribió durante su exilio una importante guía sobre la literatura portuguesa medieval y del Renacimiento, la cual fue ampliamente aceptada y elogiada por los académicos portugueses, aunque aún pensaba escribir una obra semejante por el periodo desde 1640 hasta fines del siglo XVIII.

Al morir, el gobierno del Estado Novo permitió que fuera sepultado en el Panteón de los Braganza en Lisboa.