Manglisi fue uno de los primeros centros del cristianismo en Georgia, con su catedral medieval con origen en el siglo IV.

La etimología de Manglisi puede estar relacionada con el antiguo georgiano mangali, "hoz", derivado en última instancia del siríaco maggəlā.

A principios del siglo XI, la catedral de Manglisi, originalmente una tetraconcha, fue reconstruida y restaurada sustancialmente.

En esta ocasión, las autoridades rusas también habían trasladado a algunas familias civiles de los distritos vecinos.

Durante la época soviética, Manglisi siguió funcionando como balneario y sus sanatorios prestaban servicios a personas con enfermedades respiratorias.

En 1924, la aerolínea estatal Zakavia organizó una línea de corta duración Tiflis-Manglisi para atender los intereses turísticos locales.