Como fuente, las obras de Shakespeare inspiraron a Verdi durante toda su vida: algunas, como Re Lear nunca las llegó a realizar pero compuso sus dos últimas óperas usando Otelo como base para Otello (1887) y Las alegres comadres de Windsor para Falstaff (1893).

Desde 1842 a 1850, este período vio al compositor producir 14 óperas, pero para los estándares de casi todas las óperas italianas de los primeros cincuenta años del siglo XIX, Macbeth era muy insólita.

Verdi intentó aquí construir un verdadero drama musical, que no seguía las tradicionales (y esperadas) convenciones de la ópera italiana (recitativos, arias, números concertantes, etc.).

[3]​ Escribiendo a Piave, Verdi dejó claro cuán importante le resultaba este tema: "...Esta tragedia es una de las grandes creaciones humanas...

Encantado con su ópera y la recepción que tuvo, Verdi escribió a Antonio Barezzi, su anterior suegro y partidario desde hacía tiempo, el 25 de marzo de 1847 alrededor de dos años después del estreno: "Desde hace tiempo quiero dedicarte una ópera a ti, que has sido padre, benefactor, y amigo mío.

Esta versión tuvo menos éxito (un fiasco, según las palabras del compositor).

[9]​ Glydebourne la repuso en los años cincuenta pero no fue hasta 1959 cuando apareció en la lista de la Metropolitan Opera por vez primera.

[10]​ Del mismo modo, las primeras representaciones en la Royal Opera House, Covent Garden, con Tito Gobbi y luego otros en el rol titular, tuvo lugar solo en 1960.

Lady Macbeth lee una carta de su esposo hablándole del encuentro con las brujas.

Avisan a Lady Macbeth de que el rey Duncan pasará la noche en su castillo; ella está decidida a que lo maten (Or tutti, sorgete - "Levantaos ahora, ministros del infierno").

Cuando Macbeth regresa ella le insta a que aproveche la oportunidad de matar al rey.

Lady Macbeth remata el crimen, incriminando a los guardias dormidos manchándolos con la sangre de Duncan.

El banquete finaliza de manera abrupta con su marcha horrorizada y atemorizada.

La segunda le dice que no puede dañarlo ningún hombre "nacido de una mujer".

Mientras, en el castillo de Macbeth, un doctor y la dama observan a la reina Lady Macbeth sonámbula, que se frota las manos intentando limpiarlas de sangre (Una macchia è qui tuttora!

Mortalmente herido, Macbeth, en un aria final - Mal per me che m'affidai - "Mal para mi que me fie de las profecías del infierno" - proclama que confiar en las profecías del infierno han causado su caída.