Durante el resto de su vida defendió sus intereses personales contra la realeza española.
Aunque pleiteó para conseguirla, no lo logró, debido al reconocimiento existente de la donación realizada por Hernando.
La renta del Ducado de Veragua se pagó a sus descendientes hasta 1898.
Por otra parte, Luis Colón pretendió vender, en 1554, el primer diario de a bordo que había escrito su abuelo Cristóbal Colón, pero su negocio comercial fracasó y el manuscrito se perdió.
Sí logró vender la Historia del Almirante Cristóbal Colón, escrita por su tío Hernando, a Baliano de Fornari, quien la publicó poco después en Venecia.
El pleito matrimonial se alargó y tuvo una duración de muchos años.
En esos momentos, él se hallaba en Madrid, por lo que decidió apelar ante el Consejo de Castilla y, tras sobornar a los carceleros de la Corte, donde se encontraba preso, logró escaparse.