Falleció después de la derrota en Tapso, donde también caerían otros destacados líderes republicanos como Metelo Escipión o Catón.

En esta campaña Pompeyo no incluyó a Afranio entre sus ayudantes ya que deseaba relacionarse más con la aristocracia romana.

[4]​ Derrotado de nuevo Mitrídates, Pompeyo decidió establecer tropas en el Ponto que evitaran su retorno.

Cuando el Senado concedió a Pompeyo, en su segundo consulado (55 a. C.), el mando de las dos Hispanias - Citerior y Ulterior - como provincias proconsulares Afranio, Petreyo y Varrón serían enviados a administrarlas en calidad de legatus[8]​ mientras su comandante permanecía en la capital con su esposa Julia, que murió durante un parto.

Cuando César marchó sobre la capital con la legio decimotercera, ordenó a su comandante Cayo Fabio tomar el paso de los Pirineos con otras tres legiones.

Los pompeyanos no le perdieron de vista y acamparon en las inmediaciones pero, cuando César intentó plantear batalla, sus adversarios la rechazaron.

Finalmente César levantó un campamento a menos de media milla del enemigo, establecido sobre una colina.

[11]​ Durante su estancia en Hispania, Afranio entrenó a sus tropas para que pudieran maniobrar al perder el orden; las empleó con éxito de este modo ante lusitanos y celtíberos.

[12]​ César intentó construir un muro de separación entre el campamento pompeyano e Ilerda pero Afranio vio sus intenciones e impidió el proyecto al ordenar a sus hombres que tomaran una pequeña colina ubicada en las inmediaciones del hipotético área de construcción.

[13]​ En ese momento los pompeyanos decidieron tomar la iniciativa e intentar expulsar a los hombres de César, que únicamente se alzaron con la victoria espoleados por su comandante que combatió personalmente en la legio novena y haciendo retroceder al adversario a Ilerda.

En ese momento César ordenó la construcción de un puente mientras sus tropas continuaban librando escaramuzas con el adversario.

Las tropas republicanas deseaban claudicar, e incluso el hijo de Afranio intentó alcanzar un acuerdo.

César concedió la absolución a todos los que habían luchado contra él mientras le prometieran no continuar combatiendo.

[27]​ Tras la derrota en Farsalia se unió a los republicanos que huyeron al continente africano, bajo la dirección de Catón y Escipión.