Su obra más influyente, La lucha española por la justicia en la conquista de América (1949), sostiene que “… la conquista española de América fue mucho más que una notable hazaña militar y política; que fue también uno de los mayores intentos civilizatorios que el mundo haya visto para hacer prevalecer los preceptos cristianos en las relaciones establecidas entre pueblos.
Hanke continuó escribiendo obras que exploraron el concepto de "la lucha española por la justicia en América", así como sobre temas que van desde la ciudad de Potosí hasta la política del Buen Vecino.
Lewis Hanke fue especialista en la América española y es conocido por sus escritos sobre la conquista, defendiendo posturas comunes a las previamente trazadas por Charles Fletcher Lummis.
Para muchos, Hanke es considerado el padre en el campo de los estudios sobre la América española en Estados Unidos.
En 1974 Hanke fue elegido presidente de la Asociación Histórica Estadounidense, el primer hispanoamericanista en ocupar el cargo.