En los años 60, Thompson y Dennis Ritchie trabajaron el sistema operativo Multics.

Tanto Thompson como Ritchie abandonaron el desarrollo de Multics por su creciente complejidad, y en 1969 crean el sistema operativo UNIX.

Thompson había desarrollado la versión de CTSS del editor de texto QED (Quick Editor), que incluyó las expresiones regulares para buscar el texto.

Junto con Joseph Condon, creó el hardware y el software para Belle, un ordenador de ajedrez.

Más adelante, con la ayuda del experto ajedrecista John Roycroft, Thompson distribuyó sus primeros resultados en CD-ROM.