De padre protestante (con ascendencia escocesa e inglesa) y madre judía (con raíces en Alemania, Polonia y Rusia), creció en el barrio de Boerum Hill en Brooklyn.

Cuando tenía trece años, su madre Judith murió de un tumor cerebral maligno, un evento que, según él, lo atormentó y afectó fuertemente su escritura.

[4]​ Interesado por la pintura, cursó en la High School of Music & Art de Nueva York.

En septiembre de 2006, Lethem escribió el artículo "El genio de Bob Dylan", una extensa entrevista a Bob Dylan, que fue publicada en Rolling Stone.

Realmente necesitaba desafiarme todas esas cosas sobre el lugar y la memoria".

Su ensayo, "El éxtasis de la influencia: un plagio" (2007), es una defensa apasionada del plagio y un llamado a regresar a una "economía del don" en las artes.

EscribeːEl núcleo, el alma... vayamos más allá y digamos la sustancia, la masa, el material real y valioso de todas las expresiones humanas, es plagio...

A partir de ese año, se desempeñó como profesor Roy E. Disney en escritura creativa en Pomona College, un puesto que ocupaba anteriormente el difunto David Foster Wallace.

En una entrevista con Los Angeles Times destacó su temática en torno a los "izquierdistas estadounidenses".