Hijo de artistas, sus comienzos como pintor estuvieron influidos por el neoclasicismo victoriano.

A los 28 años viajó por el extranjero, teniendo especial predilección por Italia, y ello se vio fuertemente reflejado en sus obras, influenciadas por la vida y costumbres italianas.

En 1883, tras su matrimonio con Esther Kenworthy, Waterhouse se estableció en Primrose Hill Studios (primero en el número 3 y más tarde en el 6).

También vivieron en Primrose Hill Studios los artistas Arthur Rackham y Patrick Caulfield.

Waterhouse fue patrocinado por Alexander Henderson, financiero, quien desde 1903 hasta su muerte le compró varias de sus pinturas.