DeMain comenzó su carrera como pianista y director de orquesta en su natal, Youngstown.

Estudió una licenciatura en música en The Juilliard School e hizo un debut con la Orquesta Sinfónica de Pittsburgh.

[2]​ Fue director musical y director principal de la Gran Ópera de Houston durante dieciocho años entre las décadas de 1970 y 1980, ganando reputación por dirigir novedosos proyectos operísticos.

Entre los estrenos mundiales que dirigió destacan Willie Stark (1981) de Carlisle Floyd, A Quiet Place (1983) de Leonard Bernstein, Nixon in China (1987) de John Adams y New Year, del compositor británico Michael Tippett (1989).

[1]​ En enero de 2023, DeMain recibió un premio Lifetime Achievement Award de la National Opera Association.