Fue rival de Robert Adam, un arquitecto que durante un tiempo diseñó en estilo neoclásico y después en el naciente neogótico.

En Venecia, Wyatt estudió con Antonio Visentini (1688–1782) como dibujante de arquitectura y pintor.

De regreso en Inglaterra, su selección como arquitecto de la propuesta para el Pantheon o Winter Ranelagh en Oxford Street, Londres le supuso un éxito instantáneo, casi sin precedentes.

Sus principales casas de campo neoclásicas como Heaton Hall, cerca de Manchester (1772), Heveningham Hall en Suffolk (circa 1788-1799), y el castillo Coole en Irlanda, así como Packington Hall, en Staffordshire, el hogar de la familia Levett durante generaciones, y Dodington Park en Gloucestershire para la familia Codrington.

[3]​ En los últimos años, llevó a cabo modificaciones en Frogmore para la reina Charlotte, y fue nombrado Surveyor-General of the Works (Agrimensor General de las Obras).

Ya en 1790, cuando fue invitado a presentar sus diseños para la reconstrucción de la iglesia de San Chad en Shrewsbury, rompió sus compromisos con tanta frecuencia que el comité «se sintió largamente ofendido, y se dirigió a Mr.

En 1804, Jeffry Wyatt le dijo Farington que su tío había perdido «muchos grandes encargos» por tal descuido.

Wyatt era un diseñador brillante pero superficial, cuyo trabajo no se caracterizaba por ningún estilo marcadamente personal.

Sus intervenciones en Salisbury, Durham, Herefordy Lichfield fueron amargamente criticadas por John Carter en su Pursuits of Architectural Innovation [Búsquedas de la innovación arquitectónica], y fue debido a esa denuncia persistente de Carter que, en 1796, Wyatt no pudo asegurarse su elección como miembro de la Society of Antiquaries.

En 1803 Thomas Johnes le contrató para diseñar la iglesia Saint Michel de Hafod, Eglwys Newydd, en Ceredigion, Gales.

Fue enterrado en la abadía de Westminster; dejó viuda y cuatro hijos, de los cuales el mayor, Benjamin Dean, y el menor, Philip, fueron notables arquitectos.

Charles, el tercer hijo, estuvo durante un tiempo al servicio de la East India Company en Calcuta, pero volvió a Inglaterra en 1801.

Tuvo muchos pupilos, siendo los más destacados: William Atkinson; W. Blogg; H. Brown; Joseph Dixon (tal vez un hijo del dibujante); John Foster, junior de Liverpool; J. M. Gandy; C. Humfrey; Henry Kitchen; W. Sanderson; R. Smith; Thomas y John Westmacott; M. Wynn; y sus hijos Benjamin y Philip Wyatt.