En 1855 atravesó Wisconsin y en 1856 todo el margen del río Misisipi.
Durante la guerra civil estadounidense (1862-1865) luchó con el ejército unionista y perdió un brazo en la batalla de Shiloh.
En 1881 fue nombrado presidente del United States Geological Survey, cargo que ocupó hasta 1894.
Aunque no era ni antropólogo ni lingüista, hizo una descripción muy esmerada de los amerindios que encontró en sus expediciones, e hizo la primera clasificación de lenguas amerindias, que será la base de las que después harían Edward Sapir, Charles F. Voegelin, y Mary Rosamund Haas.
En su memoria, un mineral descubierto en 1891 lleva su nombre, powellita.