En 1966 se unió al Partido Comunista de la República Socialista Soviética de Uzbekistán, comenzando así su ascenso hacia las altas esferas del poder.

Los Estados Unidos calificaron estas elecciones como «fraudulentas y sin dar la opción al electorado uzbeko de elegir alguna otra alternativa».

Sin embargo, a mediados de los años 1990, la relación que Karímov mantenía con Estados Unidos y Europa Occidental era cercana, con lo que consiguió ayudas importantes en su proceso de militarización acelerado.

Sin embargo, años más tarde Karímov recorrería el camino inverso: en 2005, se cerró por orden del Gobierno uzbeko la base militar estadounidense de Karshi-Janabad (conocida como K-2), ubicada a pocos kilómetros de la frontera con Afganistán, y expulsó a los más de 1000 soldados estadounidenses destacados en Uzbekistán.

Al considerar sus antiguos aliados que Karímov ya no respondía a sus intereses, apostaron por un cambio en el Gobierno y consideraron la posibilidad de derrocar al presidente.

Al advertir estos planes, Uzbekistán rompe definitivamente con los países occidentales, sobre todo cuando sucede la masacre de Andiyán: el Gobierno uzbeko consideró responsables a Estados Unidos y al Reino Unido de haber fomentado la rebelión, y denunció la existencia de grupos armados entre los manifestantes.

Pasadas las horas, se dio a conocer que el presidente uzbeko se encontraba hospitalizado a causa de un derrame cerebral y que su vida estaba muy comprometida.