Creció en el Palazzo Vecchio y el Palacio Pitti que estaba sufriendo las ampliaciones a las que fue sometido por Cosme y donde se trasladó la familia definitivamente una vez terminado.

Muchas veces él se ausentaba debido a sus negocios e Isabel se hizo amante del primo de su esposo Troilo Orsini.

Al morir Cosme, ya convertido en el I Gran Duque de Toscana, Isabel perdió la protección paterna, y también el apoyo del nuevo Gran Duque, su hermano Francisco I de Médici.

La crónica popular describe la vendetta como asfixia directa a manos de Paolo, otras fuentes dicen que fue ahogada en el agua mientras se lavaba los cabellos.

Paolo, alegó en su defensa, que le dio tiempo suficiente para pedir perdón por sus pecados.