El cardenal Farnesio, que era arzobispo de Aviñón, envió a Fachinetti a la antigua sede papal como su representante eclesiástico para después, entre 1556 y 1558 encomendarle la gestión de sus asuntos particulares en Parma,[2]​ para lo cual lo nombró gobernador.

En 1566 actuó como nuncio del papa Pío V en Venecia logrando sellar la alianza entre España y Venecia contra los turcos que condujo, en 1571, a la victoria de Lepanto.

Tras renunciar a su sede episcopal fue nombrado, en 1572, cardenal presbítero del Patriarcado Latino de Jerusalén y, al ser elegido papa Gregorio XIV, que sufría ataques de malaria, se hará cargo de la administración papal.

Antes de fallecer Gregorio XIV las dos facciones en que se encontraba dividido el Colegio cardenalicio iniciaron movimientos para designar el sucesor del enfermo pontífice.

Las profecías de San Malaquías se refieren a este papa como Pia civitas in bello (La villa piadosa en guerra), cita que hace referencia a que nació en Bolonia durante las batallas por el control de los Estados Pontificios.