La edificación colonial está construida en una base rectangular, su fachada es de estilo neoclásico integrada por tres puertas del mismo tamaño que conducen a las tres naves existentes, tiene seis columnas en la entrada que resguardan las puertas.

En la parte norte del templo hay un campanario principal de cuatro niveles y tres cúpulas.

La devoción a Santa Rosalía de Palermo comienza en Caracas en 1696 cuando una peste que había causado numerosas muertes es controlada tras la petición a esa figura, un año después se decide construir una ermita en honor a Santa Rosalía en un lugar llamado Sabana del Viento (hoy Esquina de El Viento).

En 1900 otro terremoto causó daños a la estructura razón que llevó a una nueva reconstrucción del templo en 1905 y concluyéndola en 1908, pero en esa reconstrucción se mantuvieron algunas partes originales de la iglesia y preservando la misma fachada de 1817.

Algunos de los venezolanos conocidos que han sido bautizados en esta iglesia son Luisa Cáceres de Arismendi, Armando Reverón y Jorge Urosa Savino, mientras que el expresidente Ramón J. Velásquez contrajo matrimonio en la Iglesia Santa Rosalía.