Pese a haber sido una ficha clave del Partido Liberal Colombiano en el pasado, en la actualidad es independiente, también es conocido por ser senador de su país para el periodo 2022-2026.

Durante la época de bachiller, tomó la dirección del periódico Juventud en el que publicó poemas y escritos irreverentes para el ambiente académico y religioso de la institución.

Estas publicaciones motivaron la ira del rector, Monseñor Santiago Marín, quien decidió expulsarlo.

En 1974 se dedicó a ser profesor de Derecho Constitucional en varias universidades del país.

En 1982 viajó con su familia a Bogotá tras ser elegido Registrador Nacional del Estado Civil por parte de la Corte Electoral (hoy llamada Consejo Nacional Electoral), en reemplazo de Gerardo Ayerbe Chaux que renunció ese año tras permanecer diez años al frente de la institución.

En mayo de 1990, se celebraron los comicios que llevaron al candidato del liberalismo César Gaviria a la presidencia, pese al terrorismo narcoparamilitar encabezado por Pablo Escobar, Gonzalo Rodríguez Gacha y Carlos Castaño, donde fueron asesinados 4 aspirantes presidenciales: Jaime Pardo Leal, Bernardo Jaramillo Ossa, Luis Carlos Galán y Carlos Pizarro.

Una vez se posesionó el presidente, Humberto de La Calle aceptó ser asesor constitucional y representante del Gobierno en la Comisión redactora del proyecto nacional constituyente integrado por seis delegatarios de distintos partidos políticos.

De una parte, el sector neoliberal, fiel al presidente César Gaviria y representado por De La Calle (que renunció como Ministro de Gobierno y Designado Presidencial), esperaba continuar con su política económica; por otro lado, el sector socialdemócrata que veía con recelo la acelerada apertura económica y prefería dedicarse más a la inversión social, estaba abanderado el entonces Embajador en España, Ernesto Samper.

Para la elección del candidato, se convocó a una consulta popular en la que también participaron el Exministro Carlos Lemos Simmonds, el representante David Turbay, el Exembajador Carlos Lleras de la Fuente, el senador Rodolfo González y Gloria Gaitán, hija de Jorge Eliécer Gaitán.En la consulta, Samper obtuvo una sólida victoria con 1,245.283 votos sobre De La Calle, quien finalizó segundo con 335.155 votos.

[10]​ Para conjurar la unión del partido, Samper nombró a De la Calle como su fórmula vicepresidencial y en mayo (primera vuelta) y junio (segunda vuelta) de 1994, la dupla liberal resulta ganadora derrotando al conservatismo representado por Andrés Pastrana con el movimiento Nueva Fuerza Democrática.

[12]​ Tras su salida, asumió labores diplomáticas como Embajador en España,[13]​ que durarían hasta julio de 1996, cuando decide volver para colaborar a solucionar los problemas del país.

[15]​ En el año 2000 mientras se desempeñó como Embajador en Reino Unido, recibió una llamada del entonces Ministro de Relaciones Exteriores, Guillermo Fernández de Soto, quien le informó sobre su nombramiento como nuevo Ministro del Interior,[16]​ tras la repentina renuncia al cargo de Néstor Humberto Martínez.

[19]​ Pese a reactivar los contactos, las hostilidades continuaron: en noviembre de 1990, la Coordinadora atacó las poblaciones de Tarazá y Cáceres en Antioquia, reacción que provocó el rechazo del Gobierno y, poco tiempo después, en diciembre del mismo año, se ejecutó la Operación Centauro contra Casa Verde, sede principal del secretariado de las FARC en La Uribe (Meta), hecho que rompió las posibilidades de paz con la CGSB.

Como respuesta, el gobierno rechazó esa toma y aseguró que nos estaban dadas las condiciones para iniciar un diálogo constructivo.

Los tres guerrilleros le solicitaron al embajador venezolano, Fernando Gerbasi, servir como único intermediario con el gobierno.

[24]​ A su vez, la guerrilla representada en Alfonso Cano e Iván Márquez de las FARC; Lucía González y Francisco Galán del ELN y Asdrúbal Jiménez del EPL, propuso un cese al fuego bilateral, delegados en la Asamblea Constituyente, atención prioritaria al dilema de los presos políticos e investigación de varios casos de desaparición forzada atribuidos a fuerzas oscuras del Estado.

[25]​ En el contexto de la nueva constitución, el gobierno Gaviria designó como Ministro de Defensa a su consejero Rafael Pardo, rompiendo una tradición de militares en ejercicio para ese cargo; y aceptó la renuncia del director del DAS, general Miguel Maza, seis años al frente del organismo, para reemplazarlo con un funcionario civil, Fernando Britto, quien oficiaba como secretario jurídico de la Presidencia.

[27]​ El 26 de noviembre, la misma guerrilla emboscó una comisión judicial y causó la muerte a siete funcionarios.

El propio presidente le planteó a Colombia la dificultad para continuar como anfitrión de las negociaciones.

Únicamente quedaron en Tlaxcala los delegados José Noé Ríos y Tomás Concha.

La delegación de las FARC estuvo integrada por el comandante del Bloque Caribe Luciano Marín Arango, alias Iván Márquez como jefe negociador,[34]​ "Jesús Santrich" (jefe del Bloque Caribe); "Rodrigo Granda" (que estuvo preso y cuya captura derivó en una crisis diplomática entre el gobierno de Álvaro Uribe y Hugo Chávez); "Simón Trinidad" (recluido en una cárcel de Estados Unidos); "Andrés París" (alto mando del Bloque Oriental y negociador del fallido proceso del Caguán); "Marcos Calarcá" (miembro de la Comisión Internacional de las FARC); "Pablo Catatumbo", comandante del Bloque Occidental (ingresó meses después del iniciar el proceso);[35]​ Tanja Nijmeijer (insurgente holandesa); "Sargento Pascuas" y "Mauricio Jaramillo", entre otros.

Aún no se ha especificado si se les facilitarán los trámites a los exintegrantes de las FARC para constituir estos territorios o si accederán a territorios campesinos ya constituidos.

Las FARC y sus líderes no tendrían ningún impedimento para participar en política.

Uno de los puntos a discutir fue determinar quiénes son víctimas del conflicto armado (según reiterados comunicados de las FARC, ellos también son víctimas y el Estado ha sido un victimario).

A su vez se considerarán víctimas campesinas, indígenas y sindicales.