En 1614 los Misioneros Jesuitas Pedro Méndez y Diego de la Cruz, acompañados del Capitán Diego Martínez de Hurdaide, hicieron su entrada en el río Mayo fundaron los pueblos de misión del mayo, entre los que se encuentra en esta, podemos mencionar a: Juliantabampo, Chijubampo y pueblo viejo, siendo en centro de operaciones (cuartel general) Santa Cruz del Mayo que posteriormente toma otras variantes, como por ejemplo: Santa Cruz del Río Mayo, Santa Cruz de Huatabampo, y por fin, a partir de 1890, se empieza a usar solamente Huatabampo en los asuntos oficiales.
La fundación de Huatabampo se debe a una inundación que tuvo lugar en mayo de 1890 y que una vez habiendo bajado las aguas del Río Mayo, el Coronel Don Antonio del Rincón, ordenó a sus hombres fueran a explorar el terreno y buscar la parte más alta donde no hubieran cubierto las aguas para trasladarse hacia ella con su cuartel y el pequeño poblado de yoris se encontraba amparado al presidio militar y también, todos los vecinos de Chijubampo se trasladaron al lugar que actualmente ocupa Huatabampo.
El título de ciudad se le concedió en 1927 durante el gobierno del General Fausto Topete.
Huatabampo no pudo haber sido fundado antes de 1890 por las constantes y frecuentes luchas, saqueos, atracos, robos y asesinatos entre mayos, yaquis, fuerzas federales e imperialistas: por lo tanto, ningún yori pudo haber sobrevivido ante aquella situación de zozobra y miedo que era insoportable.
Estas crecientes fueron provocadas por fuertes lluvias desde Álamos hasta los valles del Yaqui y del Mayo; a este periodo se le conoce como la "creciente grande o creciente del 68" (1874-1886-1890) además en el mes de julio de 1874, los yaquis invadieron Santa Cruz de Huatabampo; asimismo, en 1886, azotó la terrible epidemia de la viruela envolvió a los dos valles, Mayo y Yaqui.