En 1980, ganó el papel principal en la película canadiense de Gas, coprotagonizada por Susan Anspach y Donald Sutherland.

Desde 1982, Mandel tomó la atención nacional en Estados Unidos durante los seis años que personificó al Dr. Wayne Fiscus en la serie de televisión St. Elsewhere.

Elsewhere, y continuaba su trabajo como comediante, también realizó distintas películas, incluyendo la voz de Gizmo en la película Gremlins y en su secuela, Gremlins 2: la nueva generación.

En 1990 participó en la sitcom Good grief (de FOX), que fue retirada del aire a los pocos episodios).

El mundo de Bobby estuvo al aire en FOX durante ocho temporadas entre 1990 y 1998.