La gestión estaba a cargo de un prior, que siempre era un sacerdote (en Valencia se llamaba clavario y en Zaragoza mayordomo).

La construcción de un nuevo edificio a principios del siglo XX pudo financiarse mediante la donación que había hecho el banquero Pau Gil para construir un hospital que debía gestionar el ayuntamiento de Barcelona u otra institución similar.

Para aproximarse a la voluntad del mecenas, se añadió su nombre Pau (Pablo) al del hospital, el cual a partir de entonces se llamó oficialmente hospital de la Santa Cruz y San Pablo, si bien en la actualidad se lo conoce más popularmente por hospital de San Pablo.

Todos los edificios están unidos mediante galerías subterráneas, aptas para el traslado de enfermos.

Entre todos los edificios destaca el principal, de la administración, al que se accede por una amplia escalinata.

Durante la segunda mitad del siglo pasado ya se incorporaron al conjunto algunos nuevos edificios, de los cuales el más importante es el instituto de Urología (Fundación Puigvert), un hospital privado dedicado íntegramente a esa especialidad.

En el diseño se proyectaron calles, jardines, edificios con suministro de agua, una iglesia y hasta un convento.

La entrada principal está orientada cuarenta y cinco grados respecto al Ensanche mirando hacia la Sagrada Familia.

Domènech i Montaner utiliza diversos estilos arquitectónicos de una forma magistral y muy ordenada como podemos observar en este pabellón principal donde encontramos elementos góticos, neogóticos, bizantinos y estilos arquitectónicos germánicos como la torre del reloj.

Otra característica importante es que el hospital estaba pensado para diferenciar a los pacientes entre hombres y mujeres.

Con la entrada del siglo XXI, el hospital de la Santa Cruz y San Pablo inició un importante proceso que culminó en el que es hoy su tercer emplazamiento desde su nacimiento hace más de 600 años.

El nuevo hospital se empezó a construir en el año 2000 en la parte norte del recinto de San Pablo, en la esquina de las calles Mas Casanovas y Sant Quintí, para dar respuesta a las nuevas necesidades sanitarias.

La antigua helisuperfície se encuentra en la esquina de las calles Mas Casanovas con Cartagena, y hoy en día está en desuso.