Era una ruta muy transitada por los afroamericanos que viajaban al norte hacia Chicago, Saint Louis y Memphis, siguiendo el valle del río Misisipi por más de 2250 km (1400 millas).
La tercera estrofa trata del problema de "Mack the Finger" ("Mack el Dedo"), que tiene cuarenta cordones rojos, blancos y azules, y mil teléfonos que no suenan ("I got forty red white and blue shoe strings / And a thousand telephones that don't ring").
"Louie the King" soluciona el problema diciéndole que se deshaga de todo en la Autopista 61.
La cuarta estrofa trata sobre la "segunda madre" ("second mother") y el "séptimo hijo" ("seventh son"), ambos juntos en la Autopista 61.
En la tercera estrofa, por ejemplo, la pausa está detrás de la frase "Y Louie the King dijo espera que piense un momento hijo" ("And Louie the King said let me think for a minute son").