Holmes empezó su carrera cinematográfica en 1912 con un pequeño papel para Keystone preparado por Mabel Normand.

En sus dos primeros años con Kalem Studios, Holmes actuó en más de treinta cortos en los que se ganó la notoriedad gracias a su habilidad atlética para interpretar escenas de riesgo físico.

Elegida como estrella de la serie, en los veintiséis episodios en los que trabajó, Helen Holmes hizo casi todas las escenas peligrosas.

Sin embargo, entre 1924 y 1926 Helen Holmes hizo 18 cortos de aventuras, pero su popularidad empezaba a menguar en un mercado saturado con filmes con heroínas femeninas.

Finalmente se casó con el especialista cinematográfico Lloyd A. Saunders y, como resultado de la popularidad alcanzada por las películas del perro Rin Tin Tin, ambos se dedicaron al entrenamiento de animales para su uso en el cine.