En 1966 fue uno de los impulsores —junto al también periodista Hans Gruijters— del partido Demócratas 66 (D66), una formación socioliberal que pretendía transformar la democracia neerlandés, entre otras propuestas mediante el final de la pilarización que funcionaba desde el siglo XIX.

[2]​ Al ser la séptima fuerza nacional en la Cámara de Representantes, Van Mierlo apostó por una mayor colaboración entre D66 y el Partido del Trabajo, por aquel entonces en la oposición.

Esa estrategia no tuvo el éxito esperado, pues en las elecciones adelantadas de 1972 cayeron hasta los seis escaños.

Cuando el nuevo gobierno ya había tomado posesión, Van Mierlo dimitió al frente de D66 por los malos resultados electorales y fue reemplazado por Jan Terlouw.

Ese mismo año Terlouw dimitió como consecuencia de los malos resultados electorales de D66, por lo que Van Mierlo retornaría a la primera línea política: en 1983 fue elegido senador, y tres años más tarde recuperó el liderazgo del partido que había fundado.

[2]​ Durante su etapa en Exteriores, Van Mierlo apostó por promover los derechos humanos y acercar el proyecto europeo a la ciudadanía.

Eligió como sucesora a Els Borst, la entonces ministra de Sanidad, que cayó hasta los 773 497 votos (9%) y 14 escaños.

[8]​ Con los socioliberales en una posición debilitada para negociar, Van Mierlo fue vetado de la nueva coalición púrpura por parte del VVD.