Dictó medidas anticatólicas para mantener a su país en la fe protestante.

Cuando su padre murió en 1730, su hermano mayor, Federico, gobernaba como rey de Suecia.

Federico asumió como el nuevo landgrave, pero sus asuntos en Suecia hicieron que encomendara el gobierno de Hesse-Kassel a Guillermo, quien gobernó en calidad de regente.

Así, se aseguró de mantener al país con el calvinismo como religión oficial aun cuando su hijo tomara posesión.

En 1753 colocó la primera piedra del Palacio de Wilhelmsthal.