La trama sigue la aventura del granjero pagano Piro que, molesto y disgustado por el cristianismo, planea matar a Jesucristo para evitar el surgimiento de su fenómeno religioso.

Ocasionalmente, el jugador lucha contra poderosos enemigos "jefes" que representan figuras prominentes del cristianismo, como el Papa Juan Pablo II, Jesucristo y Dios.

Piro se infiltra en el útero de la Virgen María y mata al Jesús gestante en su interior.

De este huevo nace un nuevo Piro, que explota gráficamente en la Virgen María, matándola.

El renacido Piro saca un banyo y toca una canción para los Reyes Magos que estaban al lado de la Virgen María.

Según Piro, fue prohibido rápidamente en la escuela una vez que los maestros se enteraron de su contenido.

En este sentido, muchas celebridades y políticos italianos prominentes aparecen representados en Grezzo 2, típicamente en el papel de antagonistas.